癌癥治療無疑是21世紀的一大挑戰(zhàn)。在過去的二十年里，我們對癌癥的認識有了很大的提升。僅依靠單一方法無法治愈癌癥這件事，似乎越來越明顯。

近年來，腫瘤免疫學領(lǐng)域出現(xiàn)了大量旨在幫助免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤的新技術(shù)。這些技術(shù)可以大大改變癌癥治療的方式，使我們離 “治愈”癌癥更近一步。

個性化癌癥疫苗

癌癥是由將健康細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞的基因突變引起的。這些突變常常是癌癥新療法關(guān)注的重點，然而，它們在每個單獨的腫瘤中差異很大。

德國腫瘤免疫學公司BioNTech的CBO和CCO Sean Marett說：“突變是隨機的。如果對比兩個病人的腫瘤，你很難找到相同的腫瘤?！?BioNTech正在開發(fā)針對每個單獨腫瘤的治療性疫苗。Marett說：“每個病人都會得到專門為他們量身定做的產(chǎn)品?！?

BioNTech為每個患者的獨特腫瘤生產(chǎn)單獨的癌癥疫苗（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

通過比較腫瘤和健康細胞的DNA序列，該公司可以識別出多種癌癥突變，并選擇那些更容易引起免疫系統(tǒng)強烈反應的突變，再通過mRNA（能指導細胞產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)）提供疫苗。在疫苗作用下，癌抗原能激發(fā)免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤。

與基因編輯不同的是，疫苗并不直接編輯人類DNA，而是提供信息，具有較好的安全性。另一個優(yōu)勢是，mRNA的生產(chǎn)比其他癌癥治療新技術(shù)（如細胞治療）更便宜。

早期臨床試驗結(jié)果顯示了BioNTech的個性化疫苗的前景，目前他們正與美國生物技術(shù)公司Genentech合作開發(fā)這種疫苗。Marett預計，這項技術(shù)可能在21世紀20年代初投入市場。

此外，Marett補充道：“這些個性化的疫苗對于某些經(jīng)常攜帶大量突變的癌癥（如肺癌和腸癌）可能特別有用。對于突變負荷較低的癌癥（如卵巢癌或前列腺癌），其他技術(shù)，如CAR-T療法，可能更適合患者?！?

細胞療法

2017年，癌癥細胞療法首次獲批。這項技術(shù)被稱為CAR-T細胞治療，包括從病人身上提取免疫T細胞，并通過基因工程對這些細胞進行編輯以使它們能靶向特定的癌癥抗原。

圖片來源：Debbie Maizels / Springer Nature. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0564-6

比利時CAR-T開發(fā)公司Celyad董事會執(zhí)行董事Christian Homsy說：“CAR-T正在通過創(chuàng)造針對癌細胞的靶向治療來改變癌癥的治療模式。我們的目標是開發(fā)精確的靶向治療方法，在保留健康組織的同時根除疾病，并以此改善患者的生活?！?

目前為止，這項技術(shù)只適用于治療某些罕見的血癌。一些“玩家”正在開發(fā)新一代的CAR-T療法，可以針對更廣泛的癌癥。

作為這些“玩家”中的一員，Celyad利用T細胞攜帶一種從自然殺傷（NK）細胞中借來的分子，開發(fā)了能夠瞄準80%癌細胞的新療法。這種療法可能不僅對血癌有效，而且對實體腫瘤也有效，這對細胞療法來說是一個突破。

Homsy表示：“Celyad的CAR-T方法利用了癌癥細胞和健康細胞之間的分子差異，精確定位于導致疾病的細胞。這些靶向治療方法有望誕生具有更高療效和治愈率的更為耐受的療法，尤其是對治療方案有限的患者?！?

CAR-T臨床試驗在復發(fā)并用盡其他治療方案的患者身上的確顯示了令人印象深刻的療效。然而，這項技術(shù)也顯示出一些導致病人死亡的嚴重副作用。

Marett表示：“有了CAR-T的效力，你要絕對確保的是目標抗原不會在正常組織上表達，否則正常器官也會遭殃，這可能嚴重傷害甚至殺死病人?！?

這項技術(shù)的另一個問題是它的6位數(shù)價格。費用高昂的部分原因是治療必須使用每個病人自己的細胞單獨進行生產(chǎn)。一些公司正在開發(fā)簡化生產(chǎn)流程的“現(xiàn)成”版本的CAR-T療法（T細胞來源于捐贈者，而不是患者自己）。Celyad和法國生物技術(shù)公司Cellectis是首次使用這些“現(xiàn)成”細胞進行臨床試驗的公司。

這些新一代改良的CAR-T細胞治療是有希望的。不過，它們?nèi)蕴幱谂R床試驗的早期階段，離上市還有一段路要走。

基因編輯

CRISPR/Cas9改變了基因編輯領(lǐng)域，使DNA序列的高精度修改變得更加簡單和快速。這項技術(shù)最早的醫(yī)學應用之一可能是在癌癥上。

圖片來源：CRISPR Therapeutics 官網(wǎng)

中國的科學家們正在研究使用CRISPR基因編輯技術(shù)從免疫T細胞中敲除一種編碼PD-1蛋白（被腫瘤細胞用來逃避免疫攻擊）的基因。另一項采用類似方法的實驗目前正在美國進行。

此外，CRISPR技術(shù)也可以用于改善CAR-T療法。

瑞士生物制藥公司CRISPR Therapeutics的首席執(zhí)行官Sam Kulkarni說：“使用CRISPR/Cas9進行基因編輯的精確性和效率使我們能夠快速創(chuàng)造出新的CAR-T細胞療法，新產(chǎn)品與當前的CAR-T產(chǎn)品相比具有明顯的優(yōu)勢?！?

他相信CRISPR/Cas9在創(chuàng)造來源于捐贈者的“現(xiàn)成”CAR-T細胞治療方面是有潛力的。“我們對供體T細胞做了兩次編輯。第一次編輯改變了健康供體T細胞的遺傳學，因此它們被編程為只攻擊癌細胞，而不是不加選擇地攻擊病人所有細胞（包括健康細胞）。第二次編輯使供體T細胞被掩護起來，這樣它們在患者體內(nèi)不會被作為異物清除，從而可以提供更持久的作用。” Kulkarni解釋道。

使用CRISPR/Cas9基因編輯的異基因CAR-T療法有可能改變癌癥治療的方式。這是一種可規(guī)?；a(chǎn)的方法，與傳統(tǒng)的自體CAR-T治療相比，它能以更快的速度和更高的效率為患者提供及時挽救生命的治療。

不過，這項技術(shù)仍處于早期階段，且目前關(guān)于CRISPR在人體使用的整體效果尚未完全了解。但如果這些問題得到成功解決，該技術(shù)用于癌癥治療的潛力是很大的。

微生物療法

在過去的十年里，研究人員發(fā)現(xiàn)，人類微生物群（生活在我們體內(nèi)的微生物集合）在我們健康的許多方面發(fā)揮著重要作用，包括癌癥。

“微生物組分在抑制炎癥性疾病中過度活躍的免疫系統(tǒng)和增強癌癥中被抑制的免疫系統(tǒng)方面都發(fā)揮了作用，”法國生物制藥公司Enterome的CSO Christophe Bonny解釋說：“我們的新療法是基于對免疫系統(tǒng)和腸道微生物之間相互作用的認識。我們知道腫瘤細胞通常逃避免疫系統(tǒng)檢測，而微生物群中有一些肽能模擬腫瘤表面抗原，這可以用來讓免疫系統(tǒng)再次‘看’到腫瘤?！?

Enterome已經(jīng)基于這些腫瘤模擬分子研制出了一種癌癥疫苗，其目的是重新激活免疫系統(tǒng)，使腫瘤對其他形式的癌癥治療是“可見”的。已有的證據(jù)顯示，這種疫苗可誘導對抗腫瘤的強烈免疫反應。

值得注意的是，Enterome的目標是將這項技術(shù)與免疫檢查點抑制劑結(jié)合起來。他們已經(jīng)證明，兩項技術(shù)聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。

走向光明的未來

多方面的進展正日益使癌癥成為一種更易控制的疾病。有了更多的選擇，病人將能夠得到針對他們需要的治療。“今天的一切都變得越來越個性化，”Marett說：“在癌癥治療的進程中，隨著測序成本的不斷下降，有關(guān)腫瘤的基因組信息變得越來越易得。可以預期的是，未來我們將根據(jù)患者的基因組特征進行更精確的治療?！?

他認為，這將對藥物制造商在癌癥方向的運營方式產(chǎn)生深刻的影響。他們不再生產(chǎn)現(xiàn)成的藥片而是為患者提供特定的治療。隨著治療作為服務而不是產(chǎn)品提供，藥物制造商和患者之間的關(guān)系將發(fā)生變化，變得更加密切。

這些抗癌的新技術(shù)大多還需要在臨床試驗中證明其價值，即使是在最好的情況下，等到它們可用也需要幾年的時間。然而，值得肯定的是，我們正朝著癌癥治療個性化和戰(zhàn)勝疾病的機會比以往任何時候都高的方向前進。

參考資料：

1# Four New Technologies That Will Change Cancer Treatment（來源：LABIOTECH.eu）

2# 一類新型藥物：基于mRNA的藥物（來源：APExBIO）

3# Science特刊：一文讀懂癌癥疫苗研發(fā)進展（來源：藥明康德）

4# At a glance: mRNA as a Therapeutic Drug Class（來源：BioNTech官網(wǎng)）

5# IMMUNO-ONCOLOGY EO2401（來源：Enterome官網(wǎng)）