·全球共有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，過(guò)去20多年，各大藥企投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，但屢戰(zhàn)屢敗，已有320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。

·針對(duì)阿爾茨海默病，目前只有5款藥物可用，但療效均不顯著，中國(guó)新藥九期一® 獲批前，全球已經(jīng)17年沒(méi)有新藥上市了。

·但九期一® 面臨諸多爭(zhēng)議，例如藥理不明確、試驗(yàn)數(shù)據(jù)存疑、試驗(yàn)周期過(guò)短、制藥公司在歷史上曾涉嫌夸大宣傳等等。

·這是歷史性的新藥，還是又一次夸大宣傳？一切要等更多臨床數(shù)據(jù)出來(lái)才能判斷。

11月2日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，有條件批準(zhǔn)輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市。

這是上海綠谷制藥有限公司、中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合研發(fā)的新藥，代號(hào)：GV-971，商品名九期一® 。

阿爾茨海默?。ˋD），是老年癡呆的一種，全球約有5000萬(wàn)患者，社會(huì)癡呆相關(guān)成本達(dá)1萬(wàn)億美元。中國(guó)大約有1000萬(wàn)患者。

人類對(duì)阿爾茨海默病的新藥，有著極其強(qiáng)烈的臨床需求。至今全球藥企已經(jīng)投入上千億美元進(jìn)行研發(fā)，但可以說(shuō)屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)。

到現(xiàn)在為止，只有5款延緩病情的藥物獲批上市，而且效果都不明顯。從2002年開(kāi)始，已經(jīng)17年沒(méi)有新藥上市。

所以，九期一®的獲批，稱得上是歷史性的消息。

但是，九期一®也帶來(lái)了巨大的爭(zhēng)議。

例如，推出這款藥的綠谷制藥，過(guò)去很多年把保健品當(dāng)作“抗癌神藥”銷售，而被中央電視臺(tái)、南方周末等媒體曝光。九期一®的藥理與此前的AD藥物截然不同，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也被認(rèn)為存在不少問(wèn)題。

AD新藥研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，過(guò)去17年無(wú)藥獲批

阿爾茨海默病的病因至今不明，藥物研發(fā)也極其艱難。就在上個(gè)月，美國(guó)生物科技公司百健宣布，半年多前剛宣布失敗的阿爾茨海默病新藥原來(lái)是有效的，將在2020年初向FDA提出上市申請(qǐng)。這已經(jīng)是峰回路轉(zhuǎn)的歷史性消息，一宣布就讓百健公司的股價(jià)上漲超過(guò)30%。

根據(jù)《2018年世界阿爾茨海默病報(bào)告》（World Alzheimer Report 2018）統(tǒng)計(jì)，2018年全球約有5000萬(wàn)AD患者，社會(huì)癡呆相關(guān)成本達(dá)1萬(wàn)億美元。據(jù)估計(jì)，到2050年預(yù)計(jì)全球AD患者將增加至1.52億人。

目前，經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用的藥物只有5種，且均為癥狀改善類藥物，僅可輕度改善患者的認(rèn)知功能。

自從2002年的美金剛獲批后，全球AD新藥已有長(zhǎng)達(dá)17年處于空白期。而在5種獲批藥物背后，另一個(gè)需要關(guān)注的數(shù)字是：在過(guò)去的20多年中，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)，已有320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。這些AD藥物研發(fā)失敗的原因主要是沒(méi)有療效和出現(xiàn)不良反應(yīng)。

△來(lái)源：微信公眾號(hào)“同寫(xiě)意”。

而根據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2019年9月，本年度全球在阿爾茨海默病的研發(fā)投入達(dá)390億美元。

長(zhǎng)期以來(lái)阿爾茨海默病藥品研發(fā)的困境，是這次九期一® 的突破獲得如此高關(guān)注度的重要原因。

九期一® 作用機(jī)理：靶向腦-腸軸機(jī)制

根據(jù)11月3日上海市政府舉行的新聞發(fā)布會(huì)披露的信息，九期一® 是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，堅(jiān)持22年，在中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。該藥品的藥理機(jī)制是靶向腦-腸軸。

要理解靶向腦腸軸機(jī)制，需要理解腸道菌群與大腦中樞神經(jīng)之間的關(guān)聯(lián)。近年來(lái)的研究表明，作為機(jī)體的重要組成部分，腸道菌群的作用不僅限于胃腸道，還對(duì)腦功能和行為起到了重大的影響。腸道菌群參與調(diào)控腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)。在AD研究領(lǐng)域，一個(gè)逐漸被證實(shí)的“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”是，AD可能始發(fā)于腸道，并與腸道菌群的失衡密切相關(guān)。

耿美玉團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化會(huì)引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內(nèi)的積累，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：可改善患者認(rèn)知功能障礙

共有1199例受試者參加了九期一® 的1、2、3期臨床試驗(yàn)研究。

根據(jù)目前所公布的數(shù)據(jù)，為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一® 可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組（對(duì)照組，安慰劑外觀類似真藥，但不含活性成分）相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評(píng)分改善2.54分（p < 0.0001）。對(duì)患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

上海綠谷制藥有限公司董事長(zhǎng)呂松濤介紹，九期一® 即將于11月7日投產(chǎn)，并于12月29日前將把藥物鋪到全國(guó)的渠道。上海浦東張江已經(jīng)提供40畝地用于產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，新工廠今年內(nèi)動(dòng)工，如果建設(shè)三年能夠完成的話，這個(gè)工廠可以滿足每年200萬(wàn)患者用藥量的生產(chǎn)、銷售。

有條件批準(zhǔn)：上市后進(jìn)一步提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)

在藥監(jiān)局的藥品上市審批說(shuō)明中，有一個(gè)特別的限定詞——“有條件批準(zhǔn)”，藥監(jiān)局要求藥品上市后“申請(qǐng)人繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)”。

而能夠?qū)崿F(xiàn)“有條件批準(zhǔn)”的政策基礎(chǔ)是藥品上市許可持有人制度(簡(jiǎn)稱“MAH”)，指的是擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過(guò)提出藥品上市許可申請(qǐng)并獲得藥品上市許可批件，并對(duì)藥品質(zhì)量在其整個(gè)生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度。

早在2016年6月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》。這一制度改革加速了中國(guó)新藥的研發(fā)速度，讓新藥有機(jī)會(huì)先完成再完美。

質(zhì)疑是自然的

雖然是歷史性的消息，但九期一®存在諸多爭(zhēng)議。

質(zhì)疑點(diǎn)之一就是該藥是由一個(gè)曾經(jīng)涉嫌虛假宣傳的制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的。綠谷制藥之前的一個(gè)大賣的產(chǎn)品是中華靈芝寶（后更名雙靈固本散），這是一個(gè)保健品，卻以“抗癌神藥”宣傳。

2002年和2008年，南方周末和中央電視臺(tái)《每周質(zhì)量報(bào)告》分別以《“中華靈芝寶”還要騙多久？》和《揭秘“綠谷”騙局》為題報(bào)道該產(chǎn)品，稱其虛假宣傳。

還有人質(zhì)疑，九期一®的信號(hào)作用通路和作用機(jī)理并不明確，比如這個(gè)藥物能夠調(diào)控腸道的哪個(gè)細(xì)菌，調(diào)控通道是什么，作用位點(diǎn)是什么，都沒(méi)有說(shuō)清楚。

浙江大學(xué)教授、科學(xué)作家王立銘認(rèn)為，對(duì)這個(gè)藥的質(zhì)疑是自然的。但他同時(shí)認(rèn)為，自然，不代表就是對(duì)的。

王立銘在他的微博上說(shuō)，“人類歷史上我們吃理當(dāng)如此的虧也吃的足夠多了，……比如屠呦呦搞出來(lái)的青蒿素，放在時(shí)代背景下其實(shí)也可以讓人疑竇叢生。你一個(gè)博士學(xué)位都沒(méi)有的實(shí)驗(yàn)員，從一千多年前醫(yī)本充滿巫術(shù)的醫(yī)書(shū)里得到靈感，然后就找到了一個(gè)抗瘧神藥？但是真的就是真的，青蒿素經(jīng)受了所有嚴(yán)苛的臨床檢驗(yàn)，今天已經(jīng)是造福世界的神藥。但是更有意思的問(wèn)題在于，即便你擁有今天所有后驗(yàn)的知識(shí)，穿越回1960年代，你就能拍胸脯說(shuō)青蒿素就是神藥嗎？不能啊”。

臨床試驗(yàn)存在諸多疑點(diǎn)

在知乎和微博，很多人對(duì)藥物臨床試驗(yàn)也提出了質(zhì)疑。

首先，藥物臨床試驗(yàn)所用的評(píng)價(jià)量表因過(guò)于單一，被很多人認(rèn)為說(shuō)服力不強(qiáng)。FDA曾建議藥廠開(kāi)發(fā)AD藥物時(shí)盡量多用集中認(rèn)知量表保證測(cè)量的精度。ADAS指的是阿爾茨海默癥評(píng)定量表，cog是指認(rèn)知部分的分量表。

九期一®藥物臨床實(shí)驗(yàn)中所用的是ADAS-cog12這個(gè)分量表，是一個(gè)滿分為70分的試卷。根據(jù)結(jié)果，服藥9個(gè)月后，輕中度測(cè)試分比不用藥只改善了2.54分，重度比不用藥改善了4.55分，也就是說(shuō)，輕中度和重度患者相比不用藥患者，都改善了10%。雖然看起來(lái)10%是個(gè)不錯(cuò)的變化，但用了十多年的美金剛，也是10%的變化，由此來(lái)看，九期一®的變化幅度并不算大。

此外，該試驗(yàn)采用的主要是主觀評(píng)價(jià)體系，上述的認(rèn)知量表就是屬于主觀的評(píng)價(jià)體系，而恰恰沒(méi)有令人信服的可量化的客觀指標(biāo)。

有質(zhì)疑者認(rèn)為，單用主觀的評(píng)價(jià)體系會(huì)影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?！斑@是一個(gè)認(rèn)知測(cè)試，做過(guò)題目的同學(xué)都知道，如果測(cè)試內(nèi)容相近，肯定測(cè)試結(jié)果要一次比一次好?！?

這種主觀指標(biāo)，有一個(gè)專有名詞叫患者匯報(bào)結(jié)局，屬于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究中的結(jié)果研究。一般通過(guò)病人自填或者訪談的形式，在這個(gè)過(guò)程中，難以避免試驗(yàn)人員的主觀性。臨床試驗(yàn)中可能會(huì)存在的問(wèn)題或情況是，試驗(yàn)人員有意或無(wú)意引導(dǎo)病人得出自己想要的答案，數(shù)據(jù)就有偏差。

“從現(xiàn)在的結(jié)果上來(lái)看，面試官誘導(dǎo)回答的可能性不能排除，因?yàn)榈?4-36周的變化太大，沒(méi)有合理的解釋”。

另外，對(duì)照組患者（吃安慰劑）的選取讓人困惑，該試驗(yàn)對(duì)照組患者選取的是輕中度AD患者。有不少人疑惑，試驗(yàn)中，對(duì)照組患者的病情表現(xiàn)很奇怪，前期出現(xiàn)先驟然改善然后又突然下降到一開(kāi)始的狀態(tài)。一般來(lái)說(shuō)，沒(méi)有吃藥的輕中度AD患者的ADAS-cog評(píng)分不會(huì)出現(xiàn)快速的起伏，而是水平穩(wěn)定或逐步惡化。

昨晚，一位國(guó)內(nèi)著名生物科學(xué)家在朋友圈分別曬出了九期一®三期臨床試驗(yàn)和多奈哌齊的三期臨床實(shí)驗(yàn)截圖。多奈哌齊于1996年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，針對(duì)輕中度AD患者有療效。

但是對(duì)比兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組患者，在都沒(méi)服用治療藥物的情況，患者的病情變化截然不同，多奈哌齊對(duì)照組患者在前六周病情有所改善后，之后一直呈下降趨勢(shì)，惡化?！皟蓚€(gè)圖都有安慰劑，但結(jié)果不同，可能因?yàn)椴∪瞬煌?，或安慰劑成分不同”?

36周的試驗(yàn)還不夠，需要更長(zhǎng)時(shí)間驗(yàn)證

如果不想試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性被別人詬病，最好的做法是，主觀與客觀評(píng)價(jià)體系都要使用。

有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家質(zhì)疑，該實(shí)驗(yàn)只看了記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為的改變，而這些都是癡呆癥患者幾乎共有的問(wèn)題，AD癥是癡呆癥其中一種。

怎么樣能夠分辨這些指標(biāo)是只針對(duì)AD患者的呢？AD患者的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)可以通過(guò)查血、查腦脊液還是腦磁共振或者其他影像學(xué)手段得到。

病理上的變化就是客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。該試驗(yàn)恰恰沒(méi)有顯示出AD患者在服藥后神經(jīng)元數(shù)量的變化，AD患者相較于普通人，神經(jīng)元會(huì)少很多，服藥后神經(jīng)元數(shù)量是否上升應(yīng)作為判斷AD患者是否好轉(zhuǎn)、藥是否起效的重要因素之一。

2018年，美國(guó)FDA公布了有關(guān)阿爾茨海默癥的監(jiān)管指南，提出對(duì)于早期阿爾茨海默癥患者，可以通過(guò)生物標(biāo)志物的改善作為療效的證據(jù)。

但在這個(gè)研究中，很多人質(zhì)疑，沒(méi)有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測(cè)數(shù)據(jù)。經(jīng)典的生物標(biāo)志物是指腦脊液Abeta/tau的生物標(biāo)記物。現(xiàn)在全球市場(chǎng)上大部分AD藥物試驗(yàn)都會(huì)同時(shí)測(cè)量Abeta/tau這樣的生物標(biāo)記物。

該試驗(yàn)僅用PET觀察葡萄糖提取一個(gè)次要終點(diǎn)指標(biāo)，腦脊液相關(guān)Abeta/tau等蛋白都沒(méi)有列入終點(diǎn)指標(biāo)。

與此同時(shí)，該藥物臨床試驗(yàn)披露數(shù)據(jù)并不多，與這個(gè)藥相關(guān)的藥理、毒理等臨床數(shù)據(jù)都沒(méi)有披露。

更加值得注意的是，九期一®的藥物臨床試驗(yàn)時(shí)間顯然還不夠長(zhǎng)，只有36周，未來(lái)還有待時(shí)間檢驗(yàn)。

從以往研發(fā)廠商的失敗經(jīng)歷來(lái)看，AD一直是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，該領(lǐng)域研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。過(guò)去幾年，包括禮來(lái)、阿斯利康、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏在內(nèi)的制藥巨頭投資達(dá)數(shù)十億美元的多個(gè)單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗。

禮來(lái)公司的solanezumab做了3個(gè)三期，最終失敗，40周的時(shí)候還有改善的效果，但到80周時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)效。再說(shuō)現(xiàn)在的癥狀控制藥物美金剛，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，36周仍然對(duì)AD患者有改善效果，但12個(gè)月以后，就開(kāi)始無(wú)效。

從這個(gè)角度看，一定程度上可以理解藥監(jiān)局發(fā)布的信息，“國(guó)家藥監(jiān)局要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)時(shí)間數(shù)據(jù)”。

王立銘在微博上說(shuō)，“更多的分析還需要等上市后的臨床數(shù)據(jù)出來(lái)。是第二個(gè)青蒿素，還是第二個(gè)韓春雨（曾發(fā)表論文公布基因編輯技術(shù)，被稱為‘諾獎(jiǎng)級(jí)’實(shí)驗(yàn)結(jié)果，后被質(zhì)疑實(shí)驗(yàn)無(wú)法重復(fù)，韓春雨團(tuán)隊(duì)主動(dòng)撤回論文），拭目以待。我希望是前者”。