近日，發(fā)表在國(guó)際雜志Translational Oncology和Clinical Cancer Research上的研究報(bào)告中，來自約翰霍普金斯基墨爾癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，60多年前，從土壤細(xì)菌中首次分離的名為DON的抗生素藥物或能延長(zhǎng)致死性兒童腦瘤小鼠模型的壽命，這種腫瘤能表達(dá)高水平的MYC癌基因。

表達(dá)MYC的非典型畸胎樣/桿狀腫瘤（AT/RT腫瘤）和髓母細(xì)胞瘤亞群雖然罕見，但卻具有較強(qiáng)的侵襲性，即使使用集中性的化療和放療，幸存患者數(shù)量仍然較少。研究者表示，患者的不良預(yù)后已經(jīng)開始迫使他們尋找新方法，同當(dāng)前療法（手術(shù)、化療和放療）聯(lián)合使用來治療癌癥，有研究證據(jù)表明，這些腫瘤中產(chǎn)生蛋白質(zhì)和癌細(xì)胞所需能量的氨基酸代謝改變或許是臨床科學(xué)家們有望使用的一個(gè)有效靶點(diǎn)。

表達(dá)MYC的腫瘤通常會(huì)增加關(guān)鍵氨基酸—谷氨酰胺的代謝，通過利用DON或DON藥物前體來抑制谷氨酰胺的代謝，研究人員就能將移植人類癌細(xì)胞的小鼠的生存時(shí)間延長(zhǎng)超過30%；DON于1956年首次從秘魯?shù)耐寥乐蟹蛛x出來，其能阻斷谷氨酰胺的特性使其成為了癌癥療法的關(guān)鍵靶點(diǎn)，研究人員從未系統(tǒng)性地檢測(cè)過其在抵御高表達(dá)MYC癌癥中的作用效果。

當(dāng)前研究中，研究人員給予攜帶MYC高表達(dá)AT/RT細(xì)胞系的小鼠注射一周DON，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的平均存活時(shí)間從21天延長(zhǎng)到了36天，當(dāng)將DON于化療藥物卡鉑聯(lián)合使用時(shí)能將小鼠壽命延長(zhǎng)至45天，隨后科學(xué)家們進(jìn)行代謝實(shí)驗(yàn)表明，DON能阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化成為谷胱甘肽，谷胱甘肽是一種解毒物質(zhì)，癌細(xì)胞能利用其來繞過卡鉑的化療效應(yīng)，DON能剔除癌細(xì)胞中的谷胱甘肽，使得卡鉑化療作用更加有效一些。在一周兩次口服JHU-083治療表達(dá)MYC的髓母細(xì)胞瘤小鼠時(shí)，實(shí)驗(yàn)性的DON版本能更好的地進(jìn)行代謝，并具有較低的毒性，在免疫缺陷的小鼠中，其能將生存中值從21天延長(zhǎng)至28天，在免疫完整的小鼠中，其能將生存中值從16天延長(zhǎng)至25天。

干擾異常代謝或許能有效作用癌細(xì)胞，但同時(shí)并不會(huì)對(duì)大腦和機(jī)體其它部位產(chǎn)生毒害影響，AT/RT是嬰兒期最常見的惡性腦瘤，其通常是用強(qiáng)化化療和放療的手段進(jìn)行治療，患者診斷后平均存活時(shí)間不足一年，髓母細(xì)胞瘤則是兒童最常見的一種惡性腦瘤，通常利用手術(shù)來移除腫瘤病灶、或采用放療和化療手段進(jìn)行治療，髓母細(xì)胞瘤的MYC亞群（3群）患者往往預(yù)后較差，診斷后患者5年存活率不到50%；類似地，AT/RT MYC亞群患者往往預(yù)后也較差，這類亞群往往極具惡性，也對(duì)化療耐受，相比其它亞群而言，這類患者的存活率往往更低。

研究者Rubens表示，利用藥物很難直接靶向作用MYC，其蛋白結(jié)合位點(diǎn)往往單調(diào)且沒有特色，研究人員很難設(shè)計(jì)出一種與之匹配的小分子，因此他們就想鑒別出一種藥物來直接作用該靶點(diǎn)；為了尋找MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤的弱點(diǎn)，研究人員對(duì)來自患者機(jī)體表達(dá)MYC的AT/RT細(xì)胞系的代謝特性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞依賴于高水平的谷氨酰胺代謝來生存；為了抑制癌癥的代謝通路，研究者開始轉(zhuǎn)向利用DON來進(jìn)行研究，20世紀(jì)80年代時(shí)，DON在1期兒童癌癥臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了一定的安全性。研究者希望未來有一天能將該藥物加入到AT/RT標(biāo)準(zhǔn)療法中來降低患者對(duì)化療的耐受性。

研究者Rubens表示，代謝方法或許能用來識(shí)別對(duì)DON療法敏感的腫瘤（在對(duì)腫瘤進(jìn)行活組織檢查之前），利用MRI光譜學(xué)技術(shù)或許就能精確定位大腦組織中谷氨酰胺的產(chǎn)生及其代謝副產(chǎn)物谷氨酸的峰值；當(dāng)MRI掃描發(fā)現(xiàn)腫瘤中高比例的谷氨酰胺/谷氨酸鹽時(shí)，就提示癌癥對(duì)DON變得敏感。在另一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)MYC驅(qū)動(dòng)的髓母細(xì)胞瘤小鼠進(jìn)行研究，給其每周兩次口服名為JHU-083的制劑，研究者Raabe表示，開發(fā)所謂的藥物前體的基本原理就是最大限度地增加DON對(duì)大腦腫瘤的穿透作用，同時(shí)降低其所產(chǎn)生的副作用，比如惡心和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等。

研究者表示，在免疫功能完整的小鼠中進(jìn)行JHU-083的檢測(cè)非常重要，因?yàn)檫@些小鼠能夠完全模擬人類患者機(jī)體中的免疫環(huán)境，如果能將JHU-083或其它DON前體藥物與對(duì)髓母細(xì)胞瘤發(fā)揮作用的藥物相結(jié)合的話，研究人員或許就有望延長(zhǎng)小鼠的壽命。下一步研究者計(jì)劃在最佳的時(shí)間將DON添加到治療體系中，同時(shí)闡明JHU-083或其它DON前體藥物如何與其它藥物進(jìn)行配對(duì)來治療兒童腦瘤。

最后研究者Raabe說道，目前DON前體藥物在腫瘤治療中的初期效應(yīng)鼓舞人心，后期我們還將繼續(xù)深入研究來開發(fā)新型療法改善攜帶表達(dá)MYC的髓母細(xì)胞瘤患者的生存時(shí)間。

參考資料：

【1】Allison R.Hanaford，Jesse Alt，Rana Rais et al. Orally bioavailable glutamine antagonist prodrug JHU-083 penetrates mouse brain and suppresses the growth of MYC-driven medulloblastoma， Translational Oncology Volume 12， Issue 10， October 2019， Pages 1314-1322 doi：10.1016/j.tranon.2019.05.013

【2】Sabrina Z. Wang， Brad Poore， Jesse Alt，et al. Unbiased Metabolic Profiling Predicts Sensitivity of High MYC-Expressing Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors to Glutamine Inhibition with 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucine， Clinical Cancer Research October 2019 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-0189

【3】'Metabolic inhibitor' compound extends survival in mice with MYC-expressing pediatric brain tumorsby Johns Hopkins University School of Medicine