如果說，世界上最遙遠(yuǎn)的距離是“我在你身邊而你卻不知道我愛你”，那么，諾貝爾獎(jiǎng)史上最令人遺憾的事情或許是：獎(jiǎng)來了，而你卻在三天前離開了！眾所周知，諾貝爾獎(jiǎng)通常不會授予已經(jīng)去世的科學(xué)家，但2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）卻打破了這個(gè)規(guī)定——2011年9月30日，就在接到獲獎(jiǎng)電話的三天前，他因罹患胰腺癌離世，他走得如此安靜，以至于除了身邊的極少數(shù)人，幾乎無人知曉一代免疫學(xué)大師已經(jīng)與世長辭，其中也包括諾貝爾獎(jiǎng)評審委員會。

胰腺癌被冠以“癌癥之王”之惡名，不管你是社會名流還是普通老百姓，一旦不幸落入它的手中，悲慘的結(jié)局似乎便已命中注定。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步已讓很多癌癥失去了昔日的威風(fēng)，但胰腺癌卻如隱匿于黑暗中的嗜血幽靈，行跡不定卻又兇狠凌厲，令人聞風(fēng)喪膽。

如何從胰腺癌手中爭取更多的生機(jī)？總部位于美國圣地亞哥的臨床腫瘤公司Halozyme提出了一個(gè)創(chuàng)新性解決方案——以改變腫瘤微環(huán)境對抗胰腺癌。在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)邀請到了Halozyme公司研發(fā)高級副總裁Alison Armour博士，請她為我們揭開這種創(chuàng)新療法的神秘面紗。

▲Halozyme公司研發(fā)高級副總裁Alison Armour博士

隱匿的“殺手”

胰腺，一個(gè)看上去“很不起眼”的器官，長得小巧，還“藏”得很深，與其相關(guān)的疾病，千百年來也往往被人們所忽視。胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，但進(jìn)展迅速。“胰腺癌的早期篩查非常具有挑戰(zhàn)性，可靠的生物標(biāo)志物目前尚未被開發(fā)出來。由于胰腺位于腹部深處，常規(guī)臨床檢查很難把胰腺癌給揪出來，同時(shí)胰腺癌的癥狀常表現(xiàn)為非特異性，如惡心、嘔吐、體重減輕或疼痛，很容易被誤診?！?Armour博士表示。

對于大多數(shù)患者而言，在被診斷出罹患胰腺癌時(shí)，他們往往已經(jīng)失去了手術(shù)根治的機(jī)會，而癌細(xì)胞也已轉(zhuǎn)移到身體其他部位；傳統(tǒng)的介入、化療、靶向治療等治療手段此時(shí)的療效非常有限。有數(shù)據(jù)顯示，只有20%的胰腺癌患者可以在診斷后活過1年，能活過5年的更是不足5%。令人擔(dān)憂的是，胰腺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，以美國為例，Cancer Research上的一項(xiàng)研究預(yù)計(jì)，到2030年，胰腺癌在該國癌癥死亡率排行榜上或攀升至第二位，僅次于肺癌。

對手如此兇殘，為了爭取最大的生存希望，人類發(fā)起了一輪又一輪的沖擊。在這場與胰腺癌的生死搏斗中，Halozyme開發(fā)出了自己的“秘密武器”——PEGPH20。

解碼PEGPH20

回顧胰腺癌藥物開發(fā)之歷程，除了吉西他濱等少數(shù)藥物，人類取得的進(jìn)展乏善可陳?！拔覀儽仨氂掠趪L試，”Armour博士說道，“胰腺癌患者在發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)入晚期，所以需要找到有效且見效快的藥物。”巨大的未竟醫(yī)療需求成為推動(dòng)Halozyme努力探索的動(dòng)力，經(jīng)過深入研究，Halozyme最終把目光鎖定在了一個(gè)新領(lǐng)域——腫瘤微環(huán)境（TME）。

就像是每個(gè)人都生活在特定環(huán)境（包括自然環(huán)境和社會環(huán)境）中，每個(gè)腫瘤細(xì)胞也生活在自己特定的微環(huán)境中。具體而言，腫瘤微環(huán)境包括腫瘤內(nèi)的惡性癌細(xì)胞和許多非惡性細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞）、血管，以及細(xì)胞外基質(zhì)成分——如膠原蛋白和透明質(zhì)酸（HA）。值得注意的是，癌細(xì)胞會利用各種手段“優(yōu)化”這種微環(huán)境，促進(jìn)惡性細(xì)胞生長并產(chǎn)生免疫抑制性。

就胰腺癌的治療而言，有一個(gè)問題讓醫(yī)學(xué)界頭痛不已：胰腺腫瘤微環(huán)境內(nèi)往往有很高的壓力，帶來血管受壓、血液流動(dòng)受限、缺氧面積增加等諸多問題，結(jié)果阻礙了治療性干預(yù)手段進(jìn)入腫瘤?！耙认侔┍环浅Ｖ旅艿睦w維組織所包圍，其中僅有約10%的細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞，而這些細(xì)胞又被透明質(zhì)酸包圍。透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖，聚集在腫瘤細(xì)胞表面及其周圍空間。在免疫細(xì)胞向腫瘤的行進(jìn)中，透明質(zhì)酸構(gòu)成了一道屏障，并壓迫血管、阻礙化療的進(jìn)行?！?Armour博士表示。

▲腫瘤周圍的HA分子（圖片來源：Halozyme官網(wǎng)）

作為Halozyme開發(fā)的主打候選藥物之一，PEGPH20靶向的正是透明質(zhì)酸——它基于一種重組人源透明質(zhì)酸酶，即rHuPH20酶。Armour博士表示，這種創(chuàng)新療法可以降解積聚在胰腺腫瘤周圍的透明質(zhì)酸，降低腫瘤壓力，使血管更容易輸送氧氣、化療藥物以及腫瘤區(qū)域的免疫細(xì)胞。在PEGPH20的幫助下，化療或免疫治療制劑穿透胰腺腫瘤的能力大獲提升，其惡性生長的勢頭也得以遏制。

從臨床實(shí)踐來看，PEGPH20的表現(xiàn)沒有令人失望。在一項(xiàng)名為“HALO 202”的2期多中心、隨機(jī)臨床研究中，與接受標(biāo)準(zhǔn)化療（納布紫杉醇和吉西他濱）的高水平透明質(zhì)酸（HA-High）胰腺癌患者相比，PEGPH20聯(lián)合納布紫杉醇和吉西他濱的治療方案，在無進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出統(tǒng)計(jì)意義上的顯著改善。

實(shí)際上，PEGPH20瞄準(zhǔn)的絕不僅僅是胰腺癌，Armour博士表示，Halozyme還在推進(jìn)有關(guān)其他實(shí)體瘤的研究，以探索PEGPH20降解積聚透明質(zhì)酸的能力是否有助于提高各種抗癌療法的有效性。

▲Halozyme的研發(fā)管線（圖片來源：Halozyme官網(wǎng)）

結(jié)語

“千淘萬漉雖辛苦，吹盡黃沙始到金。”在抗擊癌癥的征途中，盡管歷經(jīng)千難萬險(xiǎn)，但人類前進(jìn)的步伐從未停止，而PEGPH20已經(jīng)展現(xiàn)出了光明的前景。

我們期待Halozyme在開發(fā)癌癥新療法方面不斷取得突破，為千千萬萬名癌癥患者點(diǎn)燃生命之火。

參考資料：

[1] Halozyme Utilizing Unique Tumor Microenvironment Pathway to Fight Pancreatic Cancer. October 8, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/halozyme-utilizing-unique-tumor-microenvironment-pathway-to-fight-pancreatic-cancer/

[2] Halozyme Announces Phase 2 Study In Advanced Pancreas Cancer Meets Key Endpoints. Retrieved January 5, 2017, from https://www.halozyme.com/investors/news-releases/news-release-details/2017/Halozyme-Announces-Phase-2-Study-In-Advanced-Pancreas-Cancer-Meets-Key-Endpoints/default.aspx

[3]Pancreatic Cancer Projected to Become Second Leading Cause of Cancer-related Death in the United States by 2030. Retrieved May 19, 2014, from https://www.aacr.org/newsroom/pages/news-release-detail.aspx?ItemID=541