昨日，渤?。˙iogen）公司治療阿爾茨海默病（AD）的在研療法aducanumab的“驚天逆轉(zhuǎn)”一夜之間將AD領(lǐng)域的新藥研發(fā)重新推到了聚光燈之下。在基于β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的多種治療方法屢屢受挫之后，改變AD進(jìn)程的創(chuàng)新療法似乎遙遙無(wú)期。今年阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）發(fā)布的臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)計(jì)也顯示，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的102種在研AD療法中，74%靶向Aβ和Tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點(diǎn)。

圖片來(lái)源：參考資料[6]

然而，aducanumab在3期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的療效無(wú)疑讓人們重新審視其它基于靶向Aβ蛋白的在研療法?；蛟S我們對(duì)它們治療AD前景的結(jié)論還下得過(guò)早。有的業(yè)界人士表示，aducanumab的消息對(duì)于相信“淀粉樣蛋白假說(shuō)”潛力的科研人員和藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一劑“強(qiáng)心針”，讓他們更有信心去開(kāi)發(fā)靶向Aβ的創(chuàng)新療法。基于靶向Aβ的創(chuàng)新療法大潮可能再度來(lái)臨！

今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將向讀者介紹一些目前處于3期臨床試驗(yàn)中，旨在改變AD疾病進(jìn)程的在研療法。這些療法都已經(jīng)進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，或許，未來(lái)的AD療法就在它們中間。

Gantanerumab

Gantenerumab是羅氏（Roche）公司開(kāi)發(fā)的全人源化IgG1單克隆抗體。它傾向于與大腦中聚集的Aβ蛋白結(jié)合，通過(guò)募集小膠質(zhì)細(xì)胞和激活的巨噬細(xì)胞，降解淀粉樣蛋白沉積。

在2010年，羅氏啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)gantenerumab的臨床療效，并且在2012年將這一臨床試驗(yàn)擴(kuò)展為2/3期臨床試驗(yàn)。然而，在2014年，羅氏基于中期無(wú)效性檢驗(yàn)（futility analysis）的結(jié)果，終止了這一名為Scarlet RoAD的臨床試驗(yàn)。不過(guò)在2015年，后續(xù)的生物標(biāo)志物和療效信號(hào)分析表明，在疾病進(jìn)展最快的患者中，高劑量的ganteneurumab表現(xiàn)出一定療效。

看到這里讀者可能會(huì)覺(jué)得有點(diǎn)眼熟，ganteneurumab的“遭遇”是不是跟aducanumab有些類似？和aducanumab具有類似的機(jī)制，同樣在“無(wú)效性檢驗(yàn)”中受挫，同樣在接受高劑量治療的患者亞群中表現(xiàn)出療效。難怪在昨天渤健的消息出來(lái)之后，有的讀者說(shuō)羅氏應(yīng)該回去再分析一下ganteneurumab的臨床試驗(yàn)結(jié)果……

不過(guò)羅氏公司并沒(méi)有放棄對(duì)gantenerumab的開(kāi)發(fā)，該公司在2017年啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)高劑量gantenerumab在治療早期AD患者時(shí)的療效。目前，gantenerumab仍然在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。

▲羅氏gantenerumab的臨床試驗(yàn)時(shí)間線（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

BAN2401

除了aducanumab以外，渤健還有一款處于3期臨床階段的Aβ抗體療法。這款抗體是將小鼠單克隆抗體mAb158人源化生成的IgG1人源化抗體。它能夠有選擇性地與可溶性Aβ原纖維（protofibrils）相結(jié)合。這些原纖維是由Aβ蛋白聚集形成的纖維狀復(fù)合體，是Aβ蛋白從可溶性單體聚集成為淀粉樣蛋白沉積的中間階段。

BAN2401的新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中也不乏戲劇性的反轉(zhuǎn)：BAN2401在2期臨床試驗(yàn)進(jìn)行到12個(gè)月時(shí)并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的療效。然而，在18個(gè)月的節(jié)點(diǎn)上，數(shù)據(jù)分析表明，BAN2401不但能夠降低患者大腦中Aβ沉積，而且改善患者的認(rèn)知能力下降。

衛(wèi)材（Eisai）在今年3月啟動(dòng)了3期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募1566名早期AD患者，將接受劑量為10 mg/kg的BAN2401治療。

▲B(niǎo)AN2401臨床試驗(yàn)時(shí)間線（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

ALZT-OP1 （cromolyn sodium/ibuprofen）

AZTherapies公司開(kāi)發(fā)的ALZT-OP1是一種組合療法，它由cromolyn和ibuprofen兩種有效成分構(gòu)成。在AD患者大腦中，除了淀粉樣蛋白沉積以外，大腦的炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為是促進(jìn)疾病進(jìn)展的重要原因。而大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）在炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用。小膠質(zhì)細(xì)胞可以以兩種狀態(tài)存在，處于“神經(jīng)保護(hù)”狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠幫助清除大腦中的“垃圾”，降解淀粉樣蛋白沉積。然而處于“促炎癥”狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞則會(huì)分泌促炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

ALZT-OP1試圖在抑制Aβ蛋白聚集的同時(shí)，將AD患者大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧窠?jīng)保護(hù)”狀態(tài)，從而降低大腦的神經(jīng)炎癥。目前AZTherapies公司已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02547818）。

▲ALZT-OP1部分作用機(jī)制（圖片來(lái)源：AZTherapies官網(wǎng)）

在接受藥明康德的專訪時(shí)，該公司的首席執(zhí)行官David Elmaleh博士表示，治療AD的一大挑戰(zhàn)是如何招募到具有同質(zhì)性的患者群體。因?yàn)榛颊呷后w的年齡、性別、疾病狀態(tài)、發(fā)病病因可能大不相同，為在試驗(yàn)中獲得有意義的數(shù)據(jù)帶來(lái)挑戰(zhàn)。

Levetiracetam（AGB101）

AgeneBio公司開(kāi)發(fā)的AGB101是一種低劑量，口服左乙拉西坦（levetiracetam）緩釋配方。它能夠與神經(jīng)突觸中的突觸囊泡糖蛋白SV2A相結(jié)合，并且可以抑制突觸前鈣離子通道的活性，從而降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。Levetiracetam已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于治療癲癇患者的疾病發(fā)作。AgeneBio公司的研究人員發(fā)現(xiàn)，在AD患者出現(xiàn)失智癥狀之前，大腦中與記憶相關(guān)的特定回路（海馬）中會(huì)出現(xiàn)一種稱為神經(jīng)過(guò)度活躍（neural overactivity）的癥狀。而且基礎(chǔ)科學(xué)研究表明，升高的神經(jīng)活動(dòng)會(huì)驅(qū)動(dòng)AD的特定病理生理學(xué)，包括淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積的增加，和tau蛋白的擴(kuò)散。而tau蛋白的擴(kuò)散與AD癥狀的進(jìn)展和大腦的神經(jīng)退行性病變相關(guān)。

▲AD早期患者出現(xiàn)MCI時(shí)，海馬體神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度活躍（圖片來(lái)源：AgeneBio官網(wǎng)）

AgeneBio公司開(kāi)發(fā)的AGB101能夠讓大腦的神經(jīng)活動(dòng)恢復(fù)正常。目前，名為HOPE4MCI（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03486938）已經(jīng)啟動(dòng)，計(jì)劃招募830名早期AD患者。

COR388

病原體感染導(dǎo)致AD是近年來(lái)開(kāi)始受到關(guān)注的一種AD發(fā)病理論。而Cortexyme公司是基于這一理論，開(kāi)發(fā)AD創(chuàng)新療法的先驅(qū)公司。該公司開(kāi)發(fā)的COR388是一款“first-in-class”創(chuàng)新療法，是一種針對(duì)牙齦卟啉單胞菌的特異性細(xì)菌蛋白酶抑制劑。該公司創(chuàng)始人Stephen Dominy博士發(fā)現(xiàn)，在已故阿茲海默病患者的腦切片中確實(shí)存在牙齦卟啉單胞菌，同時(shí)還在患者的脊髓液中也檢測(cè)到了牙齦卟啉單胞菌DNA的存在。有超過(guò)90％阿茲海默病患者的大腦切片樣本都被發(fā)現(xiàn)存在gingipains酶的痕跡，這種酶由牙齦卟啉單胞菌分泌，具有毒性。Gingipains酶越多，大腦切片中與阿爾茨海默病相關(guān)的Tau蛋白水平就越高。

在今年的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC 2019）上，Cortexyme公司宣布啟動(dòng)名為GAIN的2/3期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03823404），檢驗(yàn)COR388延緩AD疾病進(jìn)展的療效。同時(shí)在大會(huì)上發(fā)布的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，COR388能夠在治療28天后，將患者的炎癥指標(biāo)降低30%（p<0.01）。

ANAVEX2-73

Anavex Life Sciences公司開(kāi)發(fā)的Anavex2-73是一種sigma-1受體激動(dòng)劑。Sigma-1受體在神經(jīng)細(xì)胞和不同膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，已有研究認(rèn)為它可以從多方面影響神經(jīng)退行性病變過(guò)程。在AD患者中，sigma-1受體水平下降，因此sigma-1受體激動(dòng)劑被認(rèn)為可能改善患者的癥狀。

▲Sigma-1受體（SIGMAR1）活性多方面調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性病變過(guò)程（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

Anavex2-73在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出改善AD患者注意力和日常生活活動(dòng)的效果，目前它在一項(xiàng)2b/3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療早期AD患者（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03790709）。

結(jié)語(yǔ)

自渤健昨日公布aducanumab新聞以來(lái)，關(guān)于這款療法獲批前景的推測(cè)和爭(zhēng)論不斷。然而，我們不應(yīng)該忘記，即便aducanumab獲批，也只是延緩AD患者認(rèn)知能力衰退速度的一款療法。為了改善上千萬(wàn)AD患者的生活，我們需要的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只一款療法。歷史表明，開(kāi)發(fā)治療AD的創(chuàng)新療法是一條尤為漫長(zhǎng)而且艱辛的道路，我們向仍然在這條道路上砥礪前行的研發(fā)人員們致敬，并且祝愿他們?cè)缛斋@得成功。

參考資料：

[1] Long and Holtzman, (2019). Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001

[2] Biogen’s good news on aducanumab could ‘open the floodgates’ for Alzheimer’s drugs. Retrieved October 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/23/aducanumab-news-open-floodgates-alzheimers-drugs/

[3] Gantenerumab. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/gantenerumab

[4] BAN2401. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401

[5] Anavex Corporate Presentation. Retrieved October 23, 2019, from https://www.anavex.com/wp-content/uploads/2019/10/Anavex-Presentation-October-2019.pdf

[6] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf