羅氏（Roche）宣布，重磅PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）與VEGF抗體Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）聯(lián)用，在治療不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到兩個(gè)共同主要終點(diǎn)。與標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼（sorafenib）相比，為患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）帶來(lái)統(tǒng)計(jì)顯著且具有臨床意義的改善。這一進(jìn)展是肝癌一線(xiàn)治療方面的重大突破，也展現(xiàn)了抗血管生成藥物與免疫療法聯(lián)用的廣闊前景。

自索拉非尼在2007年獲批成為治療晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)療法以來(lái)，近10年里對(duì)肝癌的治療停滯不前。然而自2017年以來(lái)，肝癌治療領(lǐng)域獲得了一個(gè)又一個(gè)的創(chuàng)新療法。今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將為讀者盤(pán)點(diǎn)近幾年來(lái)肝癌治療的最新突破，并解讀VEGF信號(hào)通路與免疫療法之間的協(xié)同作用。

肝細(xì)胞癌為何難治？

肝細(xì)胞癌（HCC）是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有超過(guò)75萬(wàn)人患有肝細(xì)胞癌，其中大部分病例出現(xiàn)在亞洲，幾乎一半的病例在中國(guó)。導(dǎo)致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎，以及飲酒或非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致的肝硬化。

圖片來(lái)源：123RF

肝細(xì)胞癌致死率高的一個(gè)重要原因是早期肝癌癥狀并不明顯，導(dǎo)致70%患者確診時(shí)癌癥已是晚期。不可切除的肝細(xì)胞癌預(yù)后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率僅為14.1%。

肝細(xì)胞癌難于治療的另一個(gè)原因在于肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性（heterogeneity）。肝細(xì)胞癌屬于異質(zhì)性很高的癌癥類(lèi)型，它的異質(zhì)性表現(xiàn)在不同層面，不但身體中不同的腫瘤在組織學(xué)上會(huì)有顯著的差異，同一個(gè)腫瘤中不同癌細(xì)胞的分子生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征也大不相同。這是開(kāi)發(fā)有效療法需要解決的重大挑戰(zhàn)。

小分子靶向藥物的進(jìn)展

自2017年以來(lái)，總計(jì)有3款多蛋白激酶抑制劑（MKI）獲得FDA批準(zhǔn)治療肝細(xì)胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx獲批作為二線(xiàn)療法，治療經(jīng)過(guò)sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者。而衛(wèi)材（Eisai）和默沙東（MSD）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Lenvima則獲批成為一線(xiàn)療法，治療晚期肝細(xì)胞癌患者。這些MKI共同的特點(diǎn)是能夠抑制與血管生成相關(guān)的多種受體蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。

治療肝細(xì)胞癌的生物制劑

由于血管生成異常是肝細(xì)胞癌的重要特征之一，因此靶向血管生成異常的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)是治療肝細(xì)胞癌的一大方向。這一研發(fā)方向帶來(lái)的另一款創(chuàng)新療法是禮來(lái)公司的Cyramza。這是一款全人源化VEGFR2單克隆抗體。今年獲得FDA批準(zhǔn)，二線(xiàn)治療經(jīng)過(guò)sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者。這些患者的甲胎蛋白（AFP）水平高于400 ng/ml。AFP是體現(xiàn)患者預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)，水平升高的患者預(yù)后尤其不良。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生，改變了癌癥的治療模式。在治療肝細(xì)胞癌方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也獲得了一定的進(jìn)展，百時(shí)美施貴寶公司的Opdivo（nivolumab）在2017年成為首個(gè)獲批治療肝細(xì)胞癌的PD-1/PD-L1療法，用于二線(xiàn)治療經(jīng)過(guò)sorafenib治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。隨后，默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）也在2018年11月獲批，二線(xiàn)治療同一類(lèi)型的肝細(xì)胞癌患者。然而，PD-1/PD-L1抑制劑作為一線(xiàn)單藥療法，并沒(méi)有表現(xiàn)出比sorafenib更好的治療效果。

既然血管生成抑制劑和免疫療法分別在治療肝細(xì)胞癌時(shí)能夠產(chǎn)生療效，那么將血管生成抑制劑和免疫療法聯(lián)用能否產(chǎn)生更好的效果呢？

血管生成抑制劑與免疫療法的協(xié)同作用

血管生成抑制劑作為抗癌療法，已經(jīng)有不短的歷史。最初，人們認(rèn)為血管生成抑制劑的作用方式是抑制支配腫瘤的血管增生，從而切斷為腫瘤輸送營(yíng)養(yǎng)和氧氣的渠道，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的。這只是血管生成抑制劑的作用方式之一。近年來(lái)的研究表明，腫瘤的血管生成對(duì)幫助形成具有免疫抑制特征的腫瘤微環(huán)境也有重要作用。

原來(lái)，腫瘤中生成的血管雖然數(shù)量更多，但是它們的功能卻與正常血管不同。這些功能和結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常的血管反而在腫瘤內(nèi)部會(huì)造成缺氧和低pH環(huán)境。而這一環(huán)境激發(fā)的細(xì)胞因子釋放，不但在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫細(xì)胞的功能，還能夠通過(guò)血循環(huán)產(chǎn)生全身性的免疫抑制作用。

▲腫瘤中的異常血管網(wǎng)絡(luò)對(duì)抑制免疫反應(yīng)的影響（圖片來(lái)源：參考資料^[2]）

而VEGFR抑制劑等抑制血管生成的藥物，可以重新恢復(fù)腫瘤中血管生成方面的平衡，起到改變腫瘤微環(huán)境，提高免疫療法效果的作用。因此，目前有多款臨床試驗(yàn)將血管生成抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療多種實(shí)體瘤類(lèi)型，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌等等。

而在治療肝細(xì)胞癌方面，羅氏的Tecentriq/Avastin組合，和默沙東/衛(wèi)材的Keytruda/Lenvima組合都獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，在治療晚期肝細(xì)胞癌方面已經(jīng)取得了積極的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。羅氏在今年的ESMO年會(huì)上公布的1期試驗(yàn)結(jié)果表明，將Avastin與Tecentriq聯(lián)用，與Tecentriq單藥相比，能夠?qū)⒒颊呒膊∵M(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

▲Tecentriq+Avastin治療肝細(xì)胞癌患者的療效數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)）

而昨日羅氏Tecentriq/Avastin組合在3期臨床試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果，是首次在3期臨床試驗(yàn)中，證明了這一療法組合在治療肝細(xì)胞癌時(shí)產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)。羅氏表示，將迅速向全球各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交監(jiān)管申請(qǐng)，包括美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），為治療選擇有限的肝癌患者帶來(lái)新的治療方法。我們期待抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合，不但能夠?yàn)橐痪€(xiàn)治療肝細(xì)胞癌帶來(lái)突破，還能夠造福其它多種實(shí)體瘤患者。

參考資料：

[1] Genentech’s Tecentriq in Combination With Avastin Increased Overall Survival and Progression-free Survival in People With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Retrieved October 21, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191020005095/en

[2] Fukumura et al., (2018). Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nature Review Clinical Oncology, doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29

[3] Kudo, (2019). Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer, DOI: 10.1159/000496277

[4] 2019 ESMO | 梁軍教授：肝癌免疫治療一線(xiàn)之爭(zhēng)：?jiǎn)嗡?or 聯(lián)合. Retrieved October 21, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/aQmSUZfcO-V_XBYD5puWSA