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人EGFR突變基因檢測試劑注冊申報(bào)現(xiàn)狀及共性問題概述
發(fā)布日期：2017-11-09 瀏覽次數(shù)：352
（原創(chuàng) 2017-09-08 CMDE 中國器審）
1.前言
人表皮因子生長受體（EGFR）突變基因檢測試劑是指基于位點(diǎn)特異熒光-核酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（ARMS-PCR法）、基因測序方法等技術(shù)，以EGFR突變基因序列為檢測目標(biāo)，體外檢測人體病理組織和/或外周血等樣本的體外診斷試劑。人EGFR突變基因是腫瘤個(gè)體化靶向治療分子，目前靶向EGFR突變基因的藥物主要有兩類：一類是作用于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體，阻斷EGFR與配體的結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；一類是作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)域的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如gefitinib和erlotinib。研究表明EGFR突變基因在多種腫瘤細(xì)胞中存在，這些突變基因是腫瘤患者是否對(duì)TKI敏感的預(yù)測因子且被認(rèn)為是TKI治療的有效預(yù)測指標(biāo)。
隨著一代EGFR-TKIs治療藥物的使用，也發(fā)現(xiàn)了一些可能的耐藥突變，如發(fā)生在外顯子20上的替代突變T790M。針對(duì)這些耐藥突變，目前也開發(fā)了一些新型藥物，如針對(duì)T790M耐藥的新藥物等。此外，還有許多類型的突變臨床意義尚不明確。
2.該類產(chǎn)品注冊審評(píng)現(xiàn)狀
在我國依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》，人EGFR突變基因檢測試劑屬于與人基因檢測相關(guān)的試劑，按照第三類產(chǎn)品進(jìn)行管理。在美國FDA，人EGFR突變基因檢測試劑被歸為體細(xì)胞突變基因檢測系統(tǒng)，按照上市前審批（PMA）管理。檢測人EGFR突變基因的方法學(xué)主要有位點(diǎn)特異PCR熒光探針法，基因測序法，數(shù)字PCR法等，不同方法學(xué)之間在檢測性能方面也存在明顯差異。
3.人EGFR突變基因檢測試劑申報(bào)過程中的共性問題
3.1產(chǎn)品說明書中預(yù)期用途的表述
目前該類產(chǎn)品申報(bào)說明書中存在預(yù)期用途指向不明確、表述不清晰等問題。申請(qǐng)人需規(guī)范預(yù)期用途表述形式，結(jié)合該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)與腫瘤個(gè)體化診療藥物聯(lián)合治療情況客觀描述產(chǎn)品預(yù)期用途。依據(jù)《體外診斷試劑產(chǎn)品說明書指導(dǎo)原則》要求，預(yù)期用途需規(guī)范EGFR不同突變基因型別表達(dá)形式，明確產(chǎn)品外顯子、突變位點(diǎn)、cosmic代碼等信息。
申請(qǐng)人需依據(jù)自身完成的藥物診療個(gè)體化伴隨檢測研究工作，注意寫明申報(bào)產(chǎn)品與個(gè)體化腫瘤藥物聯(lián)合臨床研究相關(guān)信息。介紹EGFR突變基因檢測的臨床背景，包括檢測相關(guān)適用人群特征、腫瘤組織類型、適用樣本類型、待測靶基因序列特征及選擇依據(jù)，靶基因及其表達(dá)蛋白在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可能起到作用，相關(guān)藥物或其他治療技術(shù)及其作用機(jī)理、與待測突變位點(diǎn)可能存在關(guān)系等。
3.2臨床研究相關(guān)問題
研究表明，EGFR突變基因被檢測人群之間存在種族差異。亞裔人群中非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變基因陽性率明顯高于高加索人群，但目前我國人群腫瘤突變基因數(shù)據(jù)庫缺乏，申請(qǐng)人進(jìn)行該試劑注冊申報(bào)前均需完成我國境內(nèi)臨床研究資料，滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，且需提供EGFR基因型與腫瘤個(gè)體化治療臨床意義相關(guān)研究資料。非小細(xì)胞肺癌人群中，如申報(bào)產(chǎn)品部分可檢測基因型未發(fā)現(xiàn)存在該類突變基因陽性結(jié)果，可能與該部分突變基因在我國人群突變頻率較低或總樣本人群選擇存在偏倚有關(guān)。針對(duì)該類問題，建議申請(qǐng)人擴(kuò)大臨床樣本人群或根據(jù)不同突變基因突變頻率特點(diǎn)，增加不同地域的臨床研究機(jī)構(gòu)，提高這部分突變基因陽性檢出率。
3.3關(guān)于檢測人外周血樣本相關(guān)問題
申報(bào)產(chǎn)品中最常見的樣本類型為中性福爾馬林固定石蠟包埋病理組織（病理）,且獲取腫瘤基因相關(guān)信息的主要來源仍是腫瘤病理組織樣本。研究結(jié)果表明，隨著腫瘤細(xì)胞的凋亡，腫瘤游離DNA（ctDNA）片段釋放到人體血液循環(huán)中，通過對(duì)外周血腫瘤游離DNA的檢測解讀，也可以較好地了解腫瘤病情的發(fā)展情況以及尋找適合的治療方案，尤其對(duì)于那些無法通過手術(shù)取得腫瘤組織或希望在治療后對(duì)病情進(jìn)行跟蹤隨訪的人群，是一種理想和有效的檢測手段。但由于血液游離DNA含量及變異情況會(huì)隨著腫瘤病情的發(fā)展、轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生以及用藥治療情況發(fā)生實(shí)時(shí)的變化，外周血檢測EGFR突變基因檢測結(jié)果存在一定的不確定性。兩種樣本在用于人EGFR-TIK治療效果也存在差異。
鑒于上述原因，人EGFR突變基因檢測試劑如適用于外周血樣本檢測人群，預(yù)期用途需限定為晚期NSCLC患者，且作為不能獲取NSCLC組織樣本時(shí)的補(bǔ)充手段。鑒于病理組織樣本和外周血樣本中EGFR突變基因比例不同，申報(bào)產(chǎn)品需分別對(duì)檢測外周血樣本和病例組織樣本進(jìn)行最低檢出限的研究。
3.4關(guān)于適用樣本采集儲(chǔ)存相關(guān)問題
病理組織樣本需詳細(xì)介紹組織學(xué)樣本類型，包括樣本來源及取材要求、組織標(biāo)本采集厚度、樣本處理方式（如組織樣本的固定及包埋方式）、腫瘤細(xì)胞比例等。在對(duì)核酸序列進(jìn)行檢測前，需對(duì)用于腫瘤組織突變基因檢測的標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估，并富集存在EGFR突變基因的腫瘤細(xì)胞用于核酸提取。腫瘤細(xì)胞所占比例需達(dá)到所用檢測方法的要求。
外周血采集后，需通過驗(yàn)證試驗(yàn)規(guī)定外周血存放條件以及存放時(shí)限及溫度設(shè)置等，包括采用加入抗核酸降解的采血管要求。樣本采集管或保存管中所用的防腐劑、抗凝劑、保護(hù)劑等輔助成分不應(yīng)對(duì)基因序列擴(kuò)增產(chǎn)生干擾。血液通常需要先進(jìn)行抗凝保存，應(yīng)關(guān)注抗凝劑的選擇。申請(qǐng)人需對(duì)抗凝劑、防腐劑、保護(hù)劑等成分進(jìn)行驗(yàn)證。
因外周血中ctDNA含量低，為提高EGFR突變基因檢出率，在臨床允許的情況下推薦增加血漿用量。抽血后延遲血漿分離會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞裂解，釋放出基因組DNA（gDNA）至血漿中；大量增加的gDNA會(huì)稀釋腫瘤來源的ctDNA，使得突變難以檢出。因此在標(biāo)本采集、運(yùn)輸及儲(chǔ)存過程中，防止游離DNA降解是首要考慮因素；其次，也應(yīng)防止血液中白細(xì)胞裂解，避免因野生型DNA增加導(dǎo)致ctDNA中EGFR突變基因無法檢測。
3.5產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)難點(diǎn)
人EGFR突變基因檢測試劑聯(lián)合治療產(chǎn)品使用，用于指導(dǎo)用藥或者預(yù)后判斷，該類產(chǎn)品屬于伴隨診斷產(chǎn)品，與治療藥物使用安全有效密切相關(guān)。美國FDA曾發(fā)布伴隨診斷產(chǎn)品指導(dǎo)文件，鼓勵(lì)申請(qǐng)人同步進(jìn)行治療產(chǎn)品與伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)與上市前申請(qǐng)。我中心鼓勵(lì)申請(qǐng)人在伴隨診斷試劑研發(fā)時(shí)應(yīng)充分聯(lián)合治療藥物對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但國內(nèi)具體開發(fā)創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化藥物的生產(chǎn)企業(yè)較少，目前多為國外專利期到期后腫瘤個(gè)體化藥物的仿制藥研究。這也給從事該類體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)開展創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化伴隨臨床研究帶來困難。
4.小結(jié)
人EGFR突變基因檢測目前是EGFR-TKIs治療的重要檢測靶點(diǎn)，隨著核酸檢測技術(shù)的發(fā)展，如：BEAMing技術(shù)、數(shù)字PCR、高通量測序技術(shù)運(yùn)用于腫瘤個(gè)體化治療，相關(guān)突變基因檢測越來越受到臨床專家和行業(yè)研究人員關(guān)注。不同于目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測技術(shù)，新的檢測技術(shù)如何定位、臨床個(gè)體化應(yīng)用與臨床個(gè)體化研究兩者存在差異、臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究如何有效轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，都將是今后注冊審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)：
1. FDA,In Vitro Companion Diagnostic Devices,Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, 2014-08-06.
2.《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識(shí)》制定專家組.非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)雜志2015年12月8日第95卷第46期
3.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì).中國表皮生長因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南(2014版) 中華腫瘤雜志2014年7月第36卷第7期
1.前言
人表皮因子生長受體（EGFR）突變基因檢測試劑是指基于位點(diǎn)特異熒光-核酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（ARMS-PCR法）、基因測序方法等技術(shù)，以EGFR突變基因序列為檢測目標(biāo)，體外檢測人體病理組織和/或外周血等樣本的體外診斷試劑。人EGFR突變基因是腫瘤個(gè)體化靶向治療分子，目前靶向EGFR突變基因的藥物主要有兩類：一類是作用于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體，阻斷EGFR與配體的結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；一類是作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)域的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如gefitinib和erlotinib。研究表明EGFR突變基因在多種腫瘤細(xì)胞中存在，這些突變基因是腫瘤患者是否對(duì)TKI敏感的預(yù)測因子且被認(rèn)為是TKI治療的有效預(yù)測指標(biāo)。
隨著一代EGFR-TKIs治療藥物的使用，也發(fā)現(xiàn)了一些可能的耐藥突變，如發(fā)生在外顯子20上的替代突變T790M。針對(duì)這些耐藥突變，目前也開發(fā)了一些新型藥物，如針對(duì)T790M耐藥的新藥物等。此外，還有許多類型的突變臨床意義尚不明確。
2.該類產(chǎn)品注冊審評(píng)現(xiàn)狀
在我國依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》，人EGFR突變基因檢測試劑屬于與人基因檢測相關(guān)的試劑，按照第三類產(chǎn)品進(jìn)行管理。在美國FDA，人EGFR突變基因檢測試劑被歸為體細(xì)胞突變基因檢測系統(tǒng)，按照上市前審批（PMA）管理。檢測人EGFR突變基因的方法學(xué)主要有位點(diǎn)特異PCR熒光探針法，基因測序法，數(shù)字PCR法等，不同方法學(xué)之間在檢測性能方面也存在明顯差異。
3.人EGFR突變基因檢測試劑申報(bào)過程中的共性問題
3.1產(chǎn)品說明書中預(yù)期用途的表述
目前該類產(chǎn)品申報(bào)說明書中存在預(yù)期用途指向不明確、表述不清晰等問題。申請(qǐng)人需規(guī)范預(yù)期用途表述形式，結(jié)合該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)與腫瘤個(gè)體化診療藥物聯(lián)合治療情況客觀描述產(chǎn)品預(yù)期用途。依據(jù)《體外診斷試劑產(chǎn)品說明書指導(dǎo)原則》要求，預(yù)期用途需規(guī)范EGFR不同突變基因型別表達(dá)形式，明確產(chǎn)品外顯子、突變位點(diǎn)、cosmic代碼等信息。
申請(qǐng)人需依據(jù)自身完成的藥物診療個(gè)體化伴隨檢測研究工作，注意寫明申報(bào)產(chǎn)品與個(gè)體化腫瘤藥物聯(lián)合臨床研究相關(guān)信息。介紹EGFR突變基因檢測的臨床背景，包括檢測相關(guān)適用人群特征、腫瘤組織類型、適用樣本類型、待測靶基因序列特征及選擇依據(jù)，靶基因及其表達(dá)蛋白在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中可能起到作用，相關(guān)藥物或其他治療技術(shù)及其作用機(jī)理、與待測突變位點(diǎn)可能存在關(guān)系等。
3.2臨床研究相關(guān)問題
研究表明，EGFR突變基因被檢測人群之間存在種族差異。亞裔人群中非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變基因陽性率明顯高于高加索人群，但目前我國人群腫瘤突變基因數(shù)據(jù)庫缺乏，申請(qǐng)人進(jìn)行該試劑注冊申報(bào)前均需完成我國境內(nèi)臨床研究資料，滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，且需提供EGFR基因型與腫瘤個(gè)體化治療臨床意義相關(guān)研究資料。非小細(xì)胞肺癌人群中，如申報(bào)產(chǎn)品部分可檢測基因型未發(fā)現(xiàn)存在該類突變基因陽性結(jié)果，可能與該部分突變基因在我國人群突變頻率較低或總樣本人群選擇存在偏倚有關(guān)。針對(duì)該類問題，建議申請(qǐng)人擴(kuò)大臨床樣本人群或根據(jù)不同突變基因突變頻率特點(diǎn)，增加不同地域的臨床研究機(jī)構(gòu)，提高這部分突變基因陽性檢出率。
3.3關(guān)于檢測人外周血樣本相關(guān)問題
申報(bào)產(chǎn)品中最常見的樣本類型為中性福爾馬林固定石蠟包埋病理組織（病理）,且獲取腫瘤基因相關(guān)信息的主要來源仍是腫瘤病理組織樣本。研究結(jié)果表明，隨著腫瘤細(xì)胞的凋亡，腫瘤游離DNA（ctDNA）片段釋放到人體血液循環(huán)中，通過對(duì)外周血腫瘤游離DNA的檢測解讀，也可以較好地了解腫瘤病情的發(fā)展情況以及尋找適合的治療方案，尤其對(duì)于那些無法通過手術(shù)取得腫瘤組織或希望在治療后對(duì)病情進(jìn)行跟蹤隨訪的人群，是一種理想和有效的檢測手段。但由于血液游離DNA含量及變異情況會(huì)隨著腫瘤病情的發(fā)展、轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生以及用藥治療情況發(fā)生實(shí)時(shí)的變化，外周血檢測EGFR突變基因檢測結(jié)果存在一定的不確定性。兩種樣本在用于人EGFR-TIK治療效果也存在差異。
鑒于上述原因，人EGFR突變基因檢測試劑如適用于外周血樣本檢測人群，預(yù)期用途需限定為晚期NSCLC患者，且作為不能獲取NSCLC組織樣本時(shí)的補(bǔ)充手段。鑒于病理組織樣本和外周血樣本中EGFR突變基因比例不同，申報(bào)產(chǎn)品需分別對(duì)檢測外周血樣本和病例組織樣本進(jìn)行最低檢出限的研究。
3.4關(guān)于適用樣本采集儲(chǔ)存相關(guān)問題
病理組織樣本需詳細(xì)介紹組織學(xué)樣本類型，包括樣本來源及取材要求、組織標(biāo)本采集厚度、樣本處理方式（如組織樣本的固定及包埋方式）、腫瘤細(xì)胞比例等。在對(duì)核酸序列進(jìn)行檢測前，需對(duì)用于腫瘤組織突變基因檢測的標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估，并富集存在EGFR突變基因的腫瘤細(xì)胞用于核酸提取。腫瘤細(xì)胞所占比例需達(dá)到所用檢測方法的要求。
外周血采集后，需通過驗(yàn)證試驗(yàn)規(guī)定外周血存放條件以及存放時(shí)限及溫度設(shè)置等，包括采用加入抗核酸降解的采血管要求。樣本采集管或保存管中所用的防腐劑、抗凝劑、保護(hù)劑等輔助成分不應(yīng)對(duì)基因序列擴(kuò)增產(chǎn)生干擾。血液通常需要先進(jìn)行抗凝保存，應(yīng)關(guān)注抗凝劑的選擇。申請(qǐng)人需對(duì)抗凝劑、防腐劑、保護(hù)劑等成分進(jìn)行驗(yàn)證。
因外周血中ctDNA含量低，為提高EGFR突變基因檢出率，在臨床允許的情況下推薦增加血漿用量。抽血后延遲血漿分離會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞裂解，釋放出基因組DNA（gDNA）至血漿中；大量增加的gDNA會(huì)稀釋腫瘤來源的ctDNA，使得突變難以檢出。因此在標(biāo)本采集、運(yùn)輸及儲(chǔ)存過程中，防止游離DNA降解是首要考慮因素；其次，也應(yīng)防止血液中白細(xì)胞裂解，避免因野生型DNA增加導(dǎo)致ctDNA中EGFR突變基因無法檢測。
3.5產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)難點(diǎn)
人EGFR突變基因檢測試劑聯(lián)合治療產(chǎn)品使用，用于指導(dǎo)用藥或者預(yù)后判斷，該類產(chǎn)品屬于伴隨診斷產(chǎn)品，與治療藥物使用安全有效密切相關(guān)。美國FDA曾發(fā)布伴隨診斷產(chǎn)品指導(dǎo)文件，鼓勵(lì)申請(qǐng)人同步進(jìn)行治療產(chǎn)品與伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)與上市前申請(qǐng)。我中心鼓勵(lì)申請(qǐng)人在伴隨診斷試劑研發(fā)時(shí)應(yīng)充分聯(lián)合治療藥物對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但國內(nèi)具體開發(fā)創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化藥物的生產(chǎn)企業(yè)較少，目前多為國外專利期到期后腫瘤個(gè)體化藥物的仿制藥研究。這也給從事該類體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)開展創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化伴隨臨床研究帶來困難。
4.小結(jié)
人EGFR突變基因檢測目前是EGFR-TKIs治療的重要檢測靶點(diǎn)，隨著核酸檢測技術(shù)的發(fā)展，如：BEAMing技術(shù)、數(shù)字PCR、高通量測序技術(shù)運(yùn)用于腫瘤個(gè)體化治療，相關(guān)突變基因檢測越來越受到臨床專家和行業(yè)研究人員關(guān)注。不同于目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測技術(shù)，新的檢測技術(shù)如何定位、臨床個(gè)體化應(yīng)用與臨床個(gè)體化研究兩者存在差異、臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究如何有效轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，都將是今后注冊審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)：
1. FDA,In Vitro Companion Diagnostic Devices,Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, 2014-08-06.
2.《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識(shí)》制定專家組.非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)雜志2015年12月8日第95卷第46期
3.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì).中國表皮生長因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南(2014版) 中華腫瘤雜志2014年7月第36卷第7期
審評(píng)六部 吳傳松供稿
來源：CMDE
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